Pe data de 30 noiembrie 1803, Statele Unite au cumpărat Luisiana de la Napoleon. Președintele Thomas Jefferson a decis să trimită doi exploratori - Meriwether Lewis și William Clark - să descopere acest tărâm necunoscut.
Lewis and Clark este un joc în care jucătorii trebuie să facă o expediție pentru a traversa continentul American de Nord. Scopul este de a fi primul ce ajunge la Pacific.
Lewis și Clark folosește mecanismul "dual use cards". Pentru a activa o carte, trebuie combinată cu alta, care va deveni indisponibilă pentru o vreme. Deci jucătorii vor fi în fața unei dileme tot timpul: să joace o carte sau să o sacrifice.
Pe parcursul jocului, jucătorii își vor lărgi mâna de cărți cu ajutoare care le vor oferi mai multe posibilități de joc.