În timpul jocului Messina 1347, aflăm despre introducerea și răspândirea ciumei (sau „moartea neagră”) prin oraș. În această perioadă, navele comerciale care transportau bunuri de lux în Europa au adus în mod neașteptat o epidemie în aceste țări – iar unul dintre primele orașe afectate a fost Messina, Italia.

În joc, jucătorii preiau rolurile unor familii importante din Messina, care părăsesc orașul și se mută în mediul rural din cauza fricii de ciumă. Între timp, ei se concentrează pe salvarea rezidenților din alte reședințe și ajută la combaterea epidemiei din oraș. În plus, ei încearcă să prospere și în reședința rurală, unde oferă cazare temporară locuitorilor salvați. Toți așteaptă acolo ca focarul să se stingă, apoi se întorc la Messina pentru a-și domina cartierele respective ale orașului.